APG-1387是由Yasheng Pharmaceutical独立开发,具有全球知识产权的新一代高效特异性凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂,主要通过模拟内源性SMAC分子分解来诱导和加速凋亡。IAP。先前的研究结果表明,该药物在用于癌症治疗的临床试验中耐受??性良好。在欧洲肝病学会年会(EASL2020)上,研究人员发表了研究结果,评估了APG-1387的抗HBV功能并研究了体内可能的作用机制。
在C57BL / 6j小鼠中感染重组rAAV8-HBV1.3或向C57BL / 6j和C3H / HeN小鼠品系中动态注射pAAV-HBV1.2质粒导致了三种具有免疫能力小鼠模型的HBV携带者建立。每周一次通过静脉内注射或腹膜内注射20 mg / kg APG-1387。血清和肝脏样品中病毒DNA,抗原和转氨酶的定量分析。通过TUNEL或切割的胱天蛋白酶3-免疫荧光染色确定细胞凋亡。通过流式细胞仪分析肝脏中的T细胞反应。用RNA-seq进行治疗后肝组织的转录组分析。
与对照组相比,在3种不同的慢性乙型肝炎小鼠模型中使用APG-1387持续4至20周可以完全清除血清中HBsAg,HBeAg和HBV的DNA,以及肝脏组织中HBcAg和HBV的DNA。复制中间体,停止治疗后不反弹。
尽管APG-1387注射后可在HBcAg阳性肝细胞中检测到活化的caspase-3的表达,但血清转氨酶水平暂时升高,其峰值与基线HBsAg值相关,但与泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387的抗病毒作用。
深入的研究表明,HBV清除与肝脏中HBV特异性CD4 +和CD8 + T细胞的频率和功能上调有关,TNFα敲除,CD4 +或CD8 + -T细胞缺陷可以完全阻断肝细胞癌。APG-1387在HBV上的清除率。
此外,肝组织RNA-seq的基因富集分析表明,注射APG-1387会诱导肝脏中免疫相关基因表达的上调,并且这些基因与肝脏中不同的基因表达谱有关黑猩猩急性HBV感染模型的相似性。
这些结果表明,APG-1387可以消除多种小鼠模型中的慢性HBV感染,并且具有独特的凋亡诱导和免疫调节机制。IAP拮抗剂的使用有望为HBV的功能治愈提供一种新的免疫疗法。
目前,APG-1387已在中国完成II期临床试验,并且首例患者的药物已经完成。
数据源:
AS002#靶向性凋亡蛋白抑制剂(IAP)增强肝内抗病毒免疫力,减轻体内肝炎病毒感染